Rédigé par M.C. Garnier et M. Ternaux, Lycée Joliot Curie, Aubagne

Relu par M. Serge Laroche, directeur du Laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication, CNRS UMR 8620, Université de Paris-Sud, Orsay

La mise en mémoire d'un souvenir se traduit par une augmentation importante et durable de l'efficacité synaptique. c'est ce que l'on appelle la potentialisation à long terme ou LPT . Pour que le souvenir perdure il est nécessaire que les modifications fonctionnelles des synapses impliquées soient stabilisées pour qu'ultérieurement le souvenir puisse être rappelé.

Le mécanisme de consolidation correspond à des modifications stables.   Il  nécessite donc l'activation de gènes et  la synthèse protéique. L'administration d'inhibiteurs de la synthèse protéiques pendant l'apprentissage perturbe la mémoire à long terme sans altérer la mémoire à court terme.

L'induction de la PLT dans l'hippocampe conduit à l'activation de gènes dans le noyau des neurones activés.

L'expression de gènes précoces

Elle est déclenchée par l'activation des kinases suite à l'activation du récepteur NMDA (quelques dizaines de minutes après l'activation du récepteur).

Ces gènes commandent la synthèse :

• de facteurs de transcription nucléaire qui modifient l'expression d'autres gènes appelés gènes tardifs. 
• d'enzymes cytoplasmiques, 
• de composants structuraux de la synapse
• certains facteurs de croissance.

 

Coupe de cerveau de rat :Les coupes révèlent l'activation du gène zif268 (marquage des ARN messager) dans le gyrus denté de l'hippocampe (droite) par rapport au gyrus denté de l'autre hémisphère où la PLT n'est pas induite. Le gène zif268 est un gène précoce qui est activé lors de la PLT ou de certains apprentissages. Les recherches sur des souris transgéniques chez lesquelles le gène zif268 (mutation du promoteur du gène) est invalidé  ont montré que ce gène est essentiel au maintien de la plasticité synaptique et à la consolidation mnésique.  L'analyse électrophysiologique des circuits de l'hippocampe chez la souris mutante éveillée montre que les propriétés d'induction de la plasticité synaptique sont conservées mais que les neurones de l'hippocampe ne peuvent maintenir cette plasticité au-delà de quelques heures. Les analyses comportementales des fonctions mnésiques montrent qu'elles  apprennent mais elles sont incapables de retenir l'information au-delà de quelques heures dans des taches de mémorisation de l'espace, de reconnaissance d'objets ou des tests de mémoires olfactives ou gustatives. Elles ont donc une mémoire à court terme normale mais ne peuvent former des souvenirs à long terme.

Ils commandent la synthèse de protéines effectrices et qui assurent la stabilisation des changements synaptiques et la formation de nouveaux contacts synaptiques: protéines de structure pour la construction de nouvelles synapses, récepteurs membranaires, nouvelles kinases.

On observe ainsi sur plusieurs jours des vagues d'expression de différents gènes : l'expression des kinases ( CamKII, PKC et ERK) est augmentée dans une fenêtre temporelle de quelques heures à un jour, alors que les récepteurs du glutamate sont surexprimés entre 2 et 4 jours après l'induction de la PLT.

 

Déclenchement de l'activation des gènes impliqués dans la LPT  C'est une augmentation de l'amplitude du PPSE de la membrane postsynaptique  par rapport au PPSE "normal" de la synapse qui provoque l'activation des gènes (au temps 0). L'augmentation d'amplitude du PPSE  est due à la libération d'une grande quantité de glutamate par le neurone présynaptique. Cette augmentation d'amplitude du PPSE active les récepteurs NMDA postsynaptiques ce qui provoque un afflux de calcium dans le neurone postsynaptique. Cet afflux de calcium déclenche une cascade de réactions qui aboutit à l'activation des gènes.

 

Activation des gènes à la suite de l'induction de la potentialisation à long terme dans le gyrus denté de l'hippocampe : gènes IEGs : gènes immédiats ou précoces (par ex les facteurs de transcription) gènes des kinases : CaMKII, PKC, ERK ; gènes des sous unités des récepteurs NMDA et une sous-unité des récepteurs métabotropiques du glutamate

L'activation initiale qui potentialise l'efficacité des synapses laisse une marque, une sorte d'étiquette qui permet aux vagues ultérieures de protéines  de trouver leur chemin et de consolider spécifiquement les synapses étiquetées. La nature de ce marqueur est inconnue pour l'instant.

Certains ARN messagers  (certaines kinases par exemple :calmoduline) ont une expression au niveau des dendrites qui augmente fortement dans la demi-heure qui suit l'induction de la LPT. Il semble que les ARN messagers migrent le long des dendrites et ne soient capturés que par les ribosomes qui se trouvent à proximité immédiate des synapses activées. Il est donc possible que la synthèse locale de protéines soit un mécanisme important dans la plasticité.

Les nouvelles protéines transformeraient le changement temporaire des synapses activées en un changement permanent. 

Ces transformations synaptiques affectent l'ensemble du réseau de neurones impliqués dans la mise en mémoire d'un souvenir. Comment un réseau réparti sur  plusieurs relais voire plusieurs structures peut-il s'établir ?

La mise en place du réseau neuronal support de la mémoire

Un commutateur moléculaire a été identifié. Il pourrait jouer un rôle essentiel dans la propagation de la plasticité au sein des réseaux  interconnectés. Il s'agit de la syntaxine, une protéine qui intervient dans l'amarrage et la fusion des vésicules synaptiques et dans la libération du neurotransmetteur, au cours de l'étape finale de l'exocytose. Lors des mécanismes de potentialisation (apprentissage ou déclenchement ), l'expression du gène de la syntaxine augmente pendant plusieurs heures dans les neurones postsynaptiques (voir graphe au-dessus). Une fois la protéine synthétisée elle est transportée vers les boutons terminaux des axones de ces neurones  dans une autre région de l'hippocampe, l'aire CA ₃. Là, elle déclenche une libération accrue de glutamate, un indice du déclenchement  d'une plasticité transsynaptique.

Chez les animaux en apprentissage   ou dans une tâche de mémoire spatiale, l'expression de ce gène augmente dans les différents relais de l'hippocampe, au moment où les animaux commencent à maîtriser la tache. Les performances  mnésiques augmentent avec l'amplification de cette régulation génique.

Ainsi ce mécanisme moléculaire pourrait participer à la construction du réseau neuronal interconnecté codant la trace mnésique.

Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue, les changements sont plus éphémères.

 L'implication de la multiplication neuronale dans les mécanismes de la mémoire

Contrairement à ce que l'on pensait, une neurogenèse a pu être mise en évidence dans le gyrus denté (partie de l'hippocampe) chez le singe et chez l'homme (cerveaux de patients âgés entre 57 et 72 ans) en 1998. Ces neurones se forment à partir de populations de cellules qui migrent dans le gyrus denté et s'y différencient en neurones. D'autres études ont montré que cette neurogenèse existait aussi dans des régions corticales.

Il semble que l'apprentissage augmente la survie des nouveaux neurones formés dans le gyrus denté. Par ailleurs, l'apprentissage est perturbé quand on bloque la neurogenèse chez le rat adulte.

Il est cependant encore trop tôt pour dire qu'apprendre c'est aussi former de nouveaux neurones et que ces nouveaux neurones sont impliqués dans le codage de l'information qui vient d'être apprise. 

De plus en plus de recherche montrent que les mécanismes de plasticité sont un élément déterminant du stockage des souvenirs.