Le phénotype phénylcétonurique
PAH 
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Mise à jour : 05/02/2002

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Synthèse

Conséquences des mutations du gène de la PAH et et des mutations du gène DHPR impliqué dans le recyclage de Bh4 sur l'activité de PAH

Mutations du gène de la PAH

La phénylalanine hydroxylase est une enzyme fabriquée suivant un programme génétique très précis. Une mutation du gène de structure peut entrainer la formation d'une protéine à activité réduite ou nulle. Cette enzymopathie est une maladie héréditaire récessive autosomique. Elle n'apparait que si les deux parents sont hétérozygotes et le risque à chaque grossesse d'avoir un enfant atteint est de 25%. L'incidence est d'environ 1/16000 naissances, ce qui correspond à environ 1 hétérozygote sur 60 dans la population.

Polymorphisme du gène de la Phénylalanine hydroxylase

Le gène de la phénylalanine hydroxylase est très polymorphe. La banque de séquences constituée pour cette étude renferme la séquence du gène normal de la phénylalanine hydroxylase et celles de plusieurs allèles mutés. Le tableau joint donne les caractéristiques de ces allèles et des polypeptides qui leur correspondent, ainsi que les phénotypes cliniques des homozygotes (les données brutes téléchargeables pourront être utilisées avec Anagène).

Les mutations peuvent être regroupées en :

- mutations non-sens (STOP) et mutations décalantes entraînant la synthèse d'une protéine tronquée ;
- mutations faux-sens entraînant une substitution au niveau d'un acide aminé du site actif ;
- mutations faux-sens entraînant une substitution d'un acide aminé dans un domaine de la protéine autre que le site actif.

Statistiquement, les effets de ces mutations sur la concentration en phénylalanine sont résumés dans le tableau suivant :
 
Nombre de mutations analysées Hyperphénylalaninémie Légère Hyperphénylalaninémie
Modérée
Hyperphénylalaninémie
Forte
Mutations non-sens
26
1
1
24
Mutations dans le site actif
10
2
0
8
Mutations dans d'autres domaines
48
26
3
19

Le tableau ci-après décline quelques unes des mutations prises en compte dans le tableau précédent.
 
.
Séquence nucléïque 
Polypeptide
   
Noms des allèles
Nucléotides changés Nature - position
Codons changés Nature -position
Acides aminés changés Nature - position 
Type de mutation
Hyper-
phénylalaninémie de l'homozygote
PHENORM référence référence référence référence Non
PHEmut39 T115C TTC39CTC Phe39Leu substitution faux sens Modérée
PHEmut55 -T165 TTT55...TAA 60 codon stop 60 délétion décalante Forte
PHEmut95 -ATC283,284,285 -95ATC -95Ile délétion non décalante Légère
PHEmut104 C311A GCC104GAC Ala104Asp substitution faux sens Légère
PHEmut111 C331T CGA111TGA Arg111- substitution non sens Forte
PHEmut158 G473A CGG158CAG Arg158Gln substitution faux sens Modérée
PHEmut174 T520C ATC174ACC Ile174Thr substitution faux sens Forte
PHEmut176 C526T CGA176TGA codon stop 176 substitution non sens Forte
PHEmut187 G561A TGG187TGA codon stop 187 substitution non sens Forte
PHEmut194 T581C CTG194CCG Leu194Pro substitution faux sens Forte
PHEmut222 -GA663,664 GAT222TAA Asp222- délétion décalante Forte
PHEmut232 A696G CAA232CAG Gln232Gln substitution neutre Non
Phemut241 G722A CGC241CAC substitution faux sens Légère
PHEmut243 C727T CGA243TGA Arg243-  substitution non sens Forte
PHEmut245 G735A GTG245GTA Val245Val substitution neutre Non
PHEmut261 G782A CGA261CAA Arg261Gln substitution faux sens Légère
PHEmut272 G814T GGA272TGA Gly272- substitution non sens Forte
PHEmut277 T829G TAT277GAT Tyr277Asp substitution faux sens Légère
PHEmut280 G838A GAA280AAA Glu280Lys substitution faux sens Forte
PHEmut281 C842T CCT281CTT Pro281Leu substitution faux sens Forte
PHEmut282 G844A et C846A GAC282AAA Asp282Lys 2 substitutions faux sens Forte
PHEmut285 C853T CAT285TAT His285Tyr substitution faux sens Forte
PHEmut299 T896G TTT299TGT Phe299Cys substitution faux sens Forte
PHEmut331 T991C TTT331CTT Phe331Leu substitution faux sens Forte
PHEmut346 -G1038 GGG346GGC
etc...
TAA398
Leu347Ser
etc...
-398
délétion décalante Forte
PHEmut349 T1045C TCA349CCA Ser349Pro substitution faux sens Forte
PHEmut365 -CTC1093,1094,1095 -365CTC -365Leu délétion non décalante Forte
PHEmut408a G1223A CGG408CAG Arg408Gln substitution faux sens Légère
PHEmut408b C1222T CGG408TGG Arg408Trp substitution faux sens Forte
PHEmut414 A1241G TAC414TGC Tyr414Cys substitution faux sens Légère

Les conclusions suivantes peuvent être tirées de cette analyse :

1 - Le dernier acide aminé bordant le site actif est la glutamine 383 ; toutes les mutations non-sens ou décalantes aboutissent à une protéine tronquée avant cet acide aminé et ont donc un site actif incomplet. Ces enzymes sont inactives et l'hyperphénylalaninémie forte.

2 - Les mutations faux-sens touchant les acides aminés du site actif conduisent le plus souvent à une hyperphénylalaninémie forte.

3 - Les mutations touchant des domaines autres que le site actif ont des conséquences phénotypiques variables en fonction de l'acide aminé modifié et de sa position dans la structure tridimensionnelle. Généralement les mutations toucant les acides aminés à la surface de l'enzyme sont les moins sévères.

4 - Il est possible d'estimer l'activité de la phénylalanine hydroxylase en % par rapport à l'activité normale selon les allèles présents chez les individus homozygotes ou hétérozygotes. Du point de vue phénotype clinique, les individus ayant une activité PAH égale ou inférieure à 5% présentent une phénylcétonurie sévère. Au-dessus de 15%, la maladie est très atténuée.

Activité de la phénylalanine hydroxylase en % par rapport à l'activité normale


 
 ALLELE 1
ALLELE 2
PheMut243
PheMut280
PheMut158
PheMut261
PheMut414
PheMut243
0
1,5
5
15
25
PheMut280
1,5
3
6,5
16,5
26,5
PheMut158
5
6,5
10
20
30
PheMut261
15
16,5
20
30
40
PheMut414
25
26,5
30
40
50

Mutations du gène DHPR
 
Séquence nucléïque 
 Polypeptide
Noms des allèles Type de mutation Nucléotides changés Codons changés Acides aminés changés  Hyperphénylalaninémie
de l'homozygote
DHPRRef référence référence référence Non
DHPRMut97 délétion non décalante CC290 TCC97TAA Ser97Stop Forte
DHPRMut108 mutation faux sens T322G TGG108GGG Trp108Gly Forte
DHPRMut124 insertion non décalante ACT366-367-368 124Thr Forte

Diagnose différentielle des hyperphénylalaninémies dues à PAH et DHPR

D'après le site de Bh4. Diffusion autorisée

Ce test consiste à faire ingérer des tablettes de phénylalanine à raison de 100mg /kg, et, 3 heures plus tard, de la Bh4 dissoute dans un jus d'orange ou de l'eau. Des analyses sanguines sont réalisées avant l'ingestion de phénylalanine, puis  3, 7 et 11 heures après. L'hyperphénylalaninémie est nette au bout de 3 heures quel que soit le gène muté. En cas de mutation touchant le gène PAH, la prise de Bh4 n'a aucun effet ; en revanche, en cas de mutation touchant un des gènes impliqués dans la synthèse de Bh4 (GTPCH, PPTS) ou dans son recyclage (DHPR), l'absorption de Bh4 est suivie d'un retour à une phénylalaninémie physiologique normale.

La phénylalanynémie relativement modérée au départ signifie qu'un régime alimentaire avait été mis en route dès le disgnostic d'hyperphénylananinémie par le test de Guthrie.
 


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