J. Barrère
M. Dupuis
J-C. Hervé

• le gène de la PAH (la PAH, ou phénylalanine hydroxylase, est une enzyme qui catalyse la conversion de la phénylalanine en tyrosine) est très polymorphe, et les enzymes codées par ces divers allèles ont des activités différentes rendant compte en partie de la diversité du phénotype phénylcétonurique (on dispose de la représentation spatiale de l'enzyme, ce qui permet de faire saisir la diversité des sites qui, s'ils sont modifiés, peuvent affecter l'activité enzymatique) ;
• l'enzyme PAH n'a une activité catalytique qu'en association avec un cofacteur, la BH4. Des mutations dans les gènes catalysant la synthèse ou le recyclage de ce cofacteur (exemple : gène DHPR) conduisent à la non production de BH4 et donc à une PAH inactive (même si l'individu possède pour ce gène de la PAH des allèles "normaux"). C'est un bon support pour faire saisir l'intervention de plusieurs gènes dans la réalisation d'un phénotype, et ce d'autant plus qu'il existe des tests permettant de savoir si le phénotype phénylcétonurique est dû à une mutation dans le gène de la PAH ou dans un gène impliqué dans la synthèse de BH4.
• avec le même génotype pour le gène de la PAH, le phénotype clinique peut être différent. Cela permet d'introduire la notion de gènes modulateurs et le fait que des différences au niveau de ces gènes peuvent modifier le déterminisme phénotypique d'un gène majeur. Ainsi, le phénotype clinique "retard mental" est dû à un excès de phénylalanine dans le tissu cérébral. Des variations au niveau des gènes qui codent pour les protéines assurant le transport de la phénylalanine des capillaires cérébraux vers le tissu cérébral font qu'avec une concentration identique de cet acide aminé dans le sang, il peut exister des différences importantes de phénotype clinique.